Deficiência de vitamina B12 e transtorno depressivo.
Novembro 23, 2021A depressão não é uma doença da atualidade: há relatos de casos no século I a.C., em que era nomeada como melancolia (CANALE; FURLAN, 2013). Atualmente estima-se que haja 350 milhões de pessoas afetadas por ela. Essa enfermidade pode reduzir/prejudicar o indivíduo afetado na prática de suas atividades diárias de trabalho, estudo e vida social. Além disso, a depressão pode causar suicídio (OMS, 2016). Assim, trata-se de um importante problema de saúde pública, inclusive porque acredita-se que ela seja a principal causa de incapacidade mental no mundo (CUNHA; BASTOS; DUCA, 2012).
Depressão é uma patologia de humor, conforme Canale e Furlan (2013):
“que se caracteriza por: lentificação dos processos psíquicos, humor depressivo e/ou irritável (associado à ansiedade e à angústia), redução de energia (desânimo, cansaço fácil), incapacidade parcial ou total de sentir alegria e/ou prazer (anedonia), desinteresse, lentificação, apatia ou agitação psicomotora,
dificuldade de concentração e pensamentos de cunho negativo, com perda da capacidade de planejar o futuro e alteração do juízo de realidade.”
A maior parte dos casos depressivos são geneticamente transferidos e quimicamente produzidos, ou seja, é herdado um comportamento bioquímico anormal nas regiões cerebrais que desencadeiam depressão (NARDI, 2000). Uma das primeiras teorias neurobiológicas a respeito da depressão foi a hipótese da deficiência de monoaminas (ANDRÁS, 2008) ou aminas biogênicas, que possuem uma parte alifática – amina – e uma parte aromática – catecol ou indol. O radical catecol dá origem às catecolaminas conhecidas como noradrenalina (NE), adrenalina e dopamina (DA). O radical indol dá origem a indolaminas, como a serotonina (5HT) e a histamina (BAHLS, 1999).
O sistema monoaminérgico se localiza em pequenos núcleos no tronco cerebral e mesencéfalo e se estende pelo córtex e sistema límbico. A noradrenalina, serotonina e dopamina atuam na regulação da atividade psicomotora, do apetite, do sono e, possivelmente, do humor (ALVES, 2015). A hipótese de que neurotransmissores diminuídos na fenda sináptica de locais específicos do cérebro causariam depressão, foi fundamentada com o uso de antidepressivos (CANALE; FURLAN, 2013), pois eles visam aumentar a concentração e a disponibilidade dos neurotransmissores, tanto pela inibição de sua recaptação, quanto pela inibição da enzima responsável por sua degradação (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014).
Em revisão bibliográfica, Schildraut (1965) e Bunney e Davis (1965) citam a hipótese catecolaminérgica, desenvolvida por Rosenblatt et al. em 1959, que associava a depressão à diminuição de catecolaminas, principalmente de NE. Mais tarde, Van Praag e Korf (1971) trouxeram a hipótese serotoninérgica, cuja teoria influenciou o desenvolvimento dos antidepressivos inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS). A hipótese dopaminérgica veio com Wilnner (1990), que apontou que a dopamina está envolvida no fenômeno da recompensa cerebral e na anedonia (ALVES, 2015).
Evidências reforçam a teoria das monoaminas. É o caso das drogas que diminuem esses neurotransmissores (reserpina), induzindo à depressão. Também o aumento dos precursores da 5HT resultam em uma ação antidepressiva leve. Já em análise do cérebro de vítimas de suicídio, assim como do líquor de pacientes deprimidos, aparecem redução da concentração de 5HT e de seu principal metabólito 5-hidroxindol acético (5HIAA) e, ainda, pacientes curados de um quadro depressivo têm grande probabilidade de voltar ao quadro caso não ingeriram triptofano (BAHLS, 1999). Por fim, doenças que ocorrem por redução de dopamina, normalmente apresentam como comorbidade, a depressão (ALMADA; BORGES; MACHADO, 2014).
Futterleib e Cherubini (2005) afirmam que a deficiência de vitamina B12 pode ocasionar depressão, demência e declínio da função cognitiva sendo que a reposição parenteral da vitamina parece apresentar melhoras significativas nessas condições mentais. Fábregas et al. (2011) sugeriram em seu estudo que a propriedade da vitamina B12 e do ácido fólico em metilar moléculas precursoras de monoaminas tais como a serotonina, a noraderenalina e a dopamina, poderia explicar, ao menos em parte, a fisiopatologia dos transtornos de humor associados à sua deficiência. Além das monoaminas, a síntese de S-adenosil-metionina (SAM), responsável por várias reações de metilação no cérebro e com possíveis efeitos no humor, também depende dessas vitaminas.
A deficiência da vitamina B12 está presente numa grande proporção de indivíduos com doenças neurológicas – 75 a 90% da população com déficit. A causa pode estar relacionada com a diminuição da disponibilidade de SAM responsável pela função neurológica saudável e por um quadro de hiperhomocisteinemia (HHcy), que é um fator de risco para doenças cardiovasculares (GROPPER; SMITH; GROFF, 2012), esclerose múltipla, depressão e epilepsia (COZZOLINO, 2009).
A vitamina B12 é essencial para o bom funcionamento do ciclo do carbono 1 e sua deficiência leva ao acúmulo de homocisteína e à redução de S-adenosilmetionina. Esses dois metabólitos têm grande interferência no sistema nervoso pois a homocisteína é excitotóxica e a Sadenosilmetionina faz reações de metilação no cérebro.
A S-adenosilmetionina doa grupos metil, essenciais para a manutenção da mielina. Sua diminuição pode gerar falha no funcionamento dos receptores de monoaminas. Ela também participa de reações de metilação envolvidas na síntese de dopamina, noradrenalina e serotonina, portanto, sua deficiência causa diminuição na produção dessas monoaminas. Sendo assim, a deficiência de vitamina B12 gera diminuição de SAM, correspondendo à hipótese de que a depressão ocorra por alteração de receptores ou deficiência de monoaminas. Alguns estudos concluíram, experimentalmente, que baixos níveis de vitamina B12 estão presentes na maior parte de indivíduos depressivos. Outros mostraram uma resposta melhor ao tratamento antidepressivo quando houve reposição de vitamina B12 e por fim, alguns outros comprovaram que indivíduos sem sintomas depressivos, quando tratados com vitamina B12, têm menor risco de depressão.
RELATO DE CASO
Trata-se de paciente de 42 anos, do sexo feminino, solteira, sem filhos, católica, com primeiro grau completo, desempregada há cerca de seis meses, período em que interrompeu o trabalho que desempenhava como auxiliar de serviços gerais a fim de cuidar do pai que estava doente. A paciente solicitou ao seu clínico-geral um encaminhamento para acompanhamento psiquiátrico, pois persistia com sintomas depressivos a despeito do uso de amitriptilina na dose de 50 mg/dia, prescrita pelo clínico há cerca de um ano, quando surgiram os primeiros sintomas. Na época da primeira consulta com o psiquiatra, a paciente residia com a mãe e com os dois irmãos, negando relacionamentos afetivos relevantes anteriormente.
Na avaliação psiquiátrica, a paciente queixou-se de insônia intermediária e despertar precoce, tristeza persistente, redução do apetite com emagrecimento (3 kg no último mês), além de falta de energia, anedonia e retraimento social. Ela apresentava humor deprimido, pensamento de menos-valia e desesperança, baixo volume de voz e lentificação psicomotora. Não exibia ideias delirantes e negava ideação suicida. Quando questionada sobre outros problemas de saúde, a paciente afirmava que fazia tratamento oftalmológico para glaucoma primário de ângulo aberto e que fazia uso de sulfato ferroso há um ano em virtude de anemia. Negou história pregressa e familiar de transtorno mental. O exame neurológico não revelou quaisquer sinais focais ou alterações sensitivo-motoras.
Considerando a hipótese de episódio depressivo maior, o psiquiatra adicionou à sua prescrição fluoxetina 20 mg/dia, com progressão de dose até 40 mg/dia. Houve melhora parcial do humor e do apetite. A dose de amitriptilina foi aumentada gradativamente até 100 mg/dia, mantendo-se essa dose por oito semanas. Como houve persistência dos sintomas depressivos, a fluoxetina foi substituída por paroxetina 25 mg/dia, que foi usada por oito semanas, ainda associada à amitriptilina, mas sem melhora clínica.
Após cerca de um ano de tratamento psiquiátrico, outro psiquiatra passou a atender a paciente. Considerando a história clínica da paciente, marcada por depressão maior iniciada após os 40 anos de idade, refratariedade dos sintomas a diferentes antidepressivos e nova piora do apetite e consequente perda ponderal, o psiquiatra solicitou propedêutica laboratorial incluindo hemograma, glicemia de jejum, transaminases e função tireoidiana. O primeiro mostrou valores limítrofes para a série vermelha (3,73 milhões de hemácias, valor de referência: 3,8 a 5,2 milhões; 12,8 mg/dL de hemoglobina, valor de referência: 12 a 16 mg/dL; volume corpuscular médio no limite superior de 100 fL, valor de referência: 80 a 100 fL) e leucopenia (2.800 leucócitos, valor de referência: 4.000 a 11.000). Em seguida, foram solicitados ferritina e ferro séricos, dosagem sérica de ácido fólico e de vitamina B12 (cianocobalamina). Os exames estavam dentro da normalidade, exceto a vitamina B12, que estava bastante reduzida (41 pg/mL, valor de referência: 200 a 900 pg/mL).
Foi prescrita, então, reposição vitamínica com administração intramuscular de vitamina B12. Optou-se por manter a prescrição de amitriptilina 100 mg/dia e paroxetina 25 mg/dia. Três semanas após a primeira administração parenteral de vitamina B12, a paciente apresentou remissão completa dos sintomas depressivos. Uma endoscopia digestiva alta foi realizada, não evidenciando alterações no trato digestivo alto, incluindo gastrite atrófica, condição que acompanha a anemia perniciosa. Por meio de anamnese direcionada, evidenciou-se que a alimentação da paciente era pobre em fontes animais, afirmando não beber leite ou derivados e raramente ingerir carne vermelha. Nesse sentido, o psiquiatra realizou um aconselhamento dietético a fim de aumentar o aporte nutricional de vitamina B12. A paciente aderiu à proposta terapêutica, modificando seus hábitos alimentares gradualmente, não sendo necessária reposição da vitamina B12 além do tratamento inicial, que consistiu em quatro doses intramusculares de 5.000 UI. Os exames laboratoriais foram repetidos, havendo normalização dos níveis de vitamina B12 e do hemograma. A paciente evoluiu com eutimia em uso dos antidepressivos por mais seis meses, época em que os psicofármacos tiveram sua dose reduzida gradativamente até a suspensão completa. Não apresentou novo episódio depressivo ou de deficiência de vitamina B12 no seguimento de dois anos após a retirada dos antidepressivos.
DISCUSSÃO
Há na literatura relato de casos que apontam para a propriedade da vitamina B12 de reverter quadros depressivos com ou sem sintomas psicóticos3. No presente relato, o quadro depressivo, até então refratário ao tratamento com antidepressivos, respondeu ao uso parenteral de vitamina B12. A remissão dos sintomas ocorreu três semanas após o início da reposição de vitamina B12. Com efeito, os sintomas psiquiátricos associados à deficiência de vitamina B12 tendem a regredir após a administração terapêutica da vitamina em um período de uma a quatro semanas3,4.
A vitamina B12 é disponibilizada em alimentos, sendo sua absorção no íleo dependente da presença de fator intrínseco liberado pelas células parietais do estômago. Em humanos, a vitamina B12 é responsável por duas reações conhecidas: a conversão de ácido metilmalônico em succinil-coenzima A e a conversão de homocisteína em metionina. A deficiência de vitamina B12 poderia, portanto, levar a aumento de ácido metilmalônico e de metionina. Nos casos em que os valores de vitamina B12 se encontram próximos dos limites inferiores dos valores de referência, a dosagem de ácido metilmalônico e de homocisteína deve ser realizada, pois a elevação deles poderia indicar deficiência funcional de vitamina B125. Causas conhecidas de deficiência de vitamina B12 incluem: dieta deficiente na vitamina; má absorção por uso prolongado de inibidores da bomba de prótons ou de antagonistas histaminérgicos; ausência ou redução no fator intrínseco, como na anemia perniciosa e pós-gastrectomia, enterite ileal, doença de Crohn, ressecção ileal; deficiência de transcobalamina II (transportador responsável por via alternativa de absorção da vitamina)6.
Segundo a literatura, a dosagem sérica da vitamina B12 deveria ser realizada em pacientes com desnutrição, alcoolismo, cirurgia bariátrica e em pacientes com transtornos depressivos ou psicóticos refratários ao tratamento psicofarmacológico3. Além disso, a Academia Americana de Neurologia recomenda formalmente que pacientes com quadros demenciais sejam testados rotineiramente com dosagem sérica de vitamina B127. No caso, a iniciativa de dosar vitamina B12 se deveu a três fatores: primeiro, macrocitose no hemograma; segundo, hiporexia e perda de peso; terceiro, refratariedade ao tratamento com antidepressivos. Nesse sentido, vale ressaltar que nem sempre a deficiência de vitamina B12 é acompanhada de anemia ou macrocitose. Em um estudo envolvendo 141 pacientes consecutivos com transtornos neuropsiquiátricos associados à deficiência de vitamina B12, 40 deles (28%) não apresentavam anemia ou macrocitose8.
Quando há necessidade de tratamento da deficiência de vitamina B12, pode-se optar por duas vias de administração da vitamina: oral, com doses diárias de 2.000 mcg por 120 dias; intramuscular, com injeções de 1.000 mcg 3x/semana, por duas semanas, seguidas de uma injeção mensal por mais três meses. Ambas vias de administração se mostraram eficazes na reposição da deficiência vitamínica9.
A propriedade da vitamina B12 e do ácido fólico de metilar moléculas precursoras de monoaminas como serotonina, noradrenalina e dopamina poderia explicar, ao menos em parte, a fisiopatologia dos transtornos do humor associados à sua deficiência. Além das monoaminas, a síntese da S-adenosil-metionina (SAM), responsável por várias reações de metilação no cérebro e com possíveis efeitos no humor, também depende da vitamina B12 e do ácido fólico10. Essas vitaminas funcionam como fontes do grupo metil, fundamental para a síntese de metionina a partir da homocisteína. A metionina, por sua vez, é a precursora imediata da SAM. Esta vem ganhando atenção dos pesquisadores no que se refere às suas propriedades antidepressivas. A SAM foi descoberta em 1952, tendo sido utilizada na Europa como antidepressivo, no final da década de 1970, e nos Estados Unidos, desde 1999, como suplemento dietético para condições como depressão e fibromialgia11. Estudos clínicos mostraram eficácia da SAM parenteral no tratamento de pacientes com depressão maior9 10. Algumas hipóteses foram levantadas para explicar a possível propriedade antidepressiva da SAM: a metilação de fosfolípides poderia alterar a permeabilidade e a atividade de membranas neuronais, interferindo nos receptores de monoaminas; a metilação do DNA celular poderia influenciar na sua transcrição; reações de metilação dependentes da SAM seriam necessárias para a síntese de neurotransmissores monoaminérgicos.
Não é rara a associação entre deficiência de vitamina B12 e deficiência de ácido fólico, e esta última condição também pode estar associada a sintomas psiquiátricos como alterações cognitivas e de humor12. A deficiência de ácido fólico também está associada a uma pior resposta ao tratamento de pacientes com depressão13, e o ácido fólico já demonstrou, em ensaios clínicos, efeitos terapêuticos no tratamento de pacientes com depressão14. Vale ressaltar que o ácido fólico administrado a pacientes com deficiência de vitamina B12 pode proporcionar efeitos adversos neurológicos quando a carência desta não é tratada concomitantemente12.
Em comparação com outras especialidades médicas, os psiquiatras dependem mais de entrevista e de exame clínico que de propedêutica complementar em sua prática. No entanto, em casos clínicos como o apresentado, a propedêutica laboratorial pode ser fundamental, contribuindo para o diagnóstico diferencial entre transtorno depressivo primário e secundário.
Lembre-se: O diagnóstico deve ser feito por um profissional habilitado, psicólogos, psiquiatras, neurologistas e nutricionistas.
